C. J. Webb, rj moots, ac swift Astratto



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14.11.2018
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C.J. Webb, RJ Moots, AC Swift
Astratto
Obiettivo: analizzare la sindrome di Behçet e descrivere i coninvolgimenti di testa, collo e apparato respiratorio superiore.
Metodo: è stata utilizzata un'analisi della letteratura, seguita da una ricerca medico di pubblicazioni in un arco temporale di 30 anni, più l'utilizzo della conoscenza esperta di uno degli autori (RJM) con un particolare interesse per la sindrome di Behçet.
Risultati: abbiamo ottenuto 27 articoli correlati a NBO (naso-bocca-orecchio). I conivolgimenti otorinolaringoiatrici includono sintomi e segnali a livello di bocca, naso, laringe e orecchio.
Conclusioni: normalmente si considera la sindrome di Behçet una malattia che affligge il cavo orale, occhi e genitali. Questo articolo mostra che la maggior parte dei pazienti soffre anche di altri sintomi NBO, in particolare la perdita dell'udito. Quindi la sindrome di Behçet si può presentare con altre caratteristiche rispetto alla classica triade di sintomi.
La crescita di consapevolezza delle manifestazioni cliniche nella regione testa-collo permetterà una diagnosi precoce e il trattamento di sintomi potenzialmente pericolosi.

Parole chiave: sindrome di Behçet; patologie otorinolaringoiatriche; otorinolaringoiatria.



Introduzione
Nel 1937, un dermatologo turco, prof. Hulusi Behçet, definì un complesso di 3 sintomi, ulcerazioni da afte ricorrenti, ulcere genitali e uveite. La triade è riferita alla malattia di Behçet, anche se alcuni autori preferiscono deinirla “sindrome di Behçet”.
Ad ogni modo, sei anni prima della descrizione della sindrome, Adamantide, un medico greco, aveva pubblicato un estratto sulla malattia in una rivista francese. La sindrome divenne nota come “sindrome di Adamantide-Behçet”, anche se questo nome è poco usato attualmente.
È interessante come, 2500 anni prima di entrambe le descrizioni, si dice che Ippocrate abbia scritto riguardo un paziente con ulcerazioni da afte, deflusso di liquidi nell'area genitale, oftalmite cronica con secrezioni, ed estese lesioni erpetiche.
Anche se la sindrome di Behçet è più nota per la classica triade si sintomi che coinvolgono cavo orale, occhi e genitali, è una malattia autoimmune multisistemica, con moltre altre manifestazioni cliniche, che interessano la testa, il collo e l'apparato respiratorio superiore. I pazienti Behçet potrebbero in primis rivolgersi ad un otorinolaringoiatra. Tuttavia, a causa della rarità della malattia, la vera diagnosi può non essere presa in considerazione.

Questo articolo analizza le varie manifestazione della sindrome di Behçet e indirizza verso gli aspetti clinici di interesse otorinolaringoiatrico. Sono anche analizzati epidemiologia, eziologia e patogenesi.


Metodo
E' stata fatta un'analisi della letteratura riferita specialmente all'otorinolaringoiatria.
È stata fatta una ricerca medica usando le seguenti chiavi (sia singolarmente che in combinazione):
Sindrome di Behçet, Malattia di Behçet, orecchio, naso, gola, eziologia, investigazioni e trattamento.
Sono stati trovati 223 articoli corrispondenti a questi criteri.

Alcuni argomenti sono stati affrontati da più ricerche, quindi abbiamo limitato le referenze a quelli più significativi o che riportano le ultime scoperte. Altre ricerche sono state rinvenute più volte sia che apparissero o meno nella ricerca nel database medico.


Abbiamo ristretto la ricerca a 27 articoli utili per questa analisi.
L'esperienza di uno degli autori (RJM), che ha uno speciale interesse e offre un servizio di referenza terziaria per i pazienti con la sindrome di Behçet , è stata anche utilizzata per scrivere questo articolo di analisi.
Epidemiologia
L'incidenza della sindrome di Behçet varia a seconda della locazione geografica. La prevalenza maggiore è stata trovata nella regione mediterranea, medio ed estremo orientale (1 ogni 10000).
E' interessante che tutte queste aree siano parte dell'antica via della seta.
La prevalenza è minore nella popolazione di razza caucasica in Europa e in nord America (1 su 20000).
la sindrome di Behçet affligge principalmente i giovani, anche se si può sviluppare a qualsiasi età. L'età media è compresa tra i 20 e i 35 anni.
Anche il rapporto uomini/donne varia a seconda della locazione geografica, e spazia da 24:1 in Iran, ad, approssimativamente, 1:1 nell'Europa occidentale, a 1:1,75 in Korea.
Patogenesi
L'eziologia e la patogenesi della sindrome di Behçet non sono state comprese totalmente.
L'istologia delle lezioni specifiche mostra una vasculite che si differenzia da altre forme di vasculite sistemica perchè coinvolge sia arterie che vene e vasi di qualsiasi misura.
Behçet aveva supposto una causa virale. E ancora oggi questa rimane una teoria plausibile.
Il livelli di circolazione del fattore di nevrosi tumorale (TNF), interleukin 1B, interleukin 8 e mieloperossidase si innalzano nei pazienti Behçet.
I monociti del sangue periferico in questi pazienti presenta una risposta esagerata verso alcuni antigeni streptococco.
Una predisposizione genetica è possibile, data la distribuzione geografica della sindrome lungo la via della seta, nel mediterraneo e in oriente.
Il rischio di sviluppare il Behçet è anche più alto tra i fratelli di pazienti affetti e la malattia si presenta in età precoce nei figli di malati.
L'unico fattore genetico per ora identificato è la presenza dell'allele HLA-B51. Anche se è più comune nei pazienti con la sindrome di Behçet, questo allele non è presente in tutti i pazienti.
In aggiunta a HLA-B51, l'allele TNFB2 è anche più comune nei pazienti Behçet.
L'allele TNFB2 porta ad una produzione maggiore di TNF, che può indurre una maggiore risposta infiammatoria in contatto con le mucose.
È stata fatta molta ricerca su come l'antigene leucocitario B51 porti allo sviluppo della sindrome.
Recentemente si è scoperta una dipendenza al recettore della famiglia delle T-cells sulla superficie delle natural killer cells e YST cells. Questo recettore è stato chiamato “killing inhibitory receptor”.
È stato stabilito che l'antigene leucocitario B51 può regolare l'espressione del “killing inhibitory receptor” sulla superficie cellulare.
Nei pazienti con la sindrome di Behçet l'espressione KIR è in difetto.
È stato inoltre stabilito che l'espressione difettiva KIR causa un difetto della regolazone della risposta delle T-cells, che può portare ad una risposta anormale all'infiammazione delle muscose.
Aspetti clinici
La sindrome di Behçet è normalmente nota per presentare afte orali e genitali e disturbi oculari come l'uveite. Comunque ci sono molti altri aspetti clinici da descrivere.
La nostra analisi della letteratura ha scoperto 3 analisi sistematiche riportanti disfunzioni audio-vestibolari e in un caso sinusite distruttiva. Un paziente della nostra unità ha presentato una stenosi laringofaringea secondaria alla sindrome di Behçet.
Coinvolgimento orale
Il sintomo più frequente della sindrome di Behçet sono le afte orali ricorrenti (più di 3 episodi annui). Le ulcerazioni sono tipicamente multiple, di dimensione variabile (2-20mm) e si estendono sulla membrana orale, lingua, palato e nel cavo orofaringeo. Le ulcere sono normalmente dolorose, al contrario di quelle di altre malattie reumatiche come il Lupus eritematoso. Sono circondare da un eritema e le più grandi possono lasciare cicatrici.
Durante le recidive della sindrome le afte orali divengono più persistenti durando fino a 6 settimane.
Dato che l'afta ricorrente è frequente nello stadio iniziale della malattia la diagnosi differenziale è complessa.
Comunque 6 o più afte di varia grandezza circondate da eritema, presenti sul palato morbido o nel cavo orofaringeo, dovrebbero far affiorare il sospetto della sindrome, specialmente se associate a cicatrici.
Coinvolgimento della laringe e orofaringeo
La sindrome di Behçet che colpisce la laringe è stata riportata in un uomo di 44 anni con dispnea e disfagia, edema delle pareti laringofaringee laterali e epiglottide tumefatta che occlude la respirazione.
Il paziente è stato sottoposto a epiglottidectomia e tiroidopessi ma i sintomi sono ricorsi per i 2 anni successivi a causa della formazione di cicatrici.
Abbiamo trovato 3 descrizioni di casi che riportano di 2 pazienti con stenosi faringea.
Una stenosi della faringe alla giuntura dell'orofaringe e dell'ipofaringe è stata descritta in un uomo giamaicano di 33 anni, 6 anni dopo la diagnosi di Behçet.
Una stenosi dell'orofaringe, pareti ipofaringee laterali e coinvolgimento dell'epiglottide è stata descritta in un ragazzo di 13 anni, diagnosticato Behçet da 4 anni, che ha subito conseguentemente 3 anni di trattamento steroideo.
Gli autori hanno recentemente trattato una donna di 57 anni con cicatrici laringofaringee derivanti dal Behçet, La sopraglottide era stoneoica e l'epiglottide erosa e distorta.
La paziente ha necessitato di una tracheotomia e trattamenti medici con steroidi e infliximab.
Coinvolgimento otologico
Il coinvolgimento otologico della sindrome di Behçet può essere diviso in perdita dell'udito e dell'equilibrio. Uno studio prospettico ha descritto una perdita dell'udito senso-neurale nel 27% dei 72 pazienti, comprarato al 6% di altre 72 persone comparate della stessa età, sesso (p>0.05). La perdita dell'udito senso-neurale era variabile, con descrizioni da unilaterale a bilaterlale, da lieve a grave, dominante dalle basse alle alte frequenze.
La funzione uditiva e vestibolare è stata valutata in 20 pazienti Behçet e 20 riferimenti di controll0. Alla fine la perdita senso-neurale dell'udito è stata riportata in 2 pazienti Behçet. La disfunzione audiovestibolare in 15 pazienti, ma solo in 2 riferimenti di controllo. L'antigene leucocitario B51 era più frequente nei pazienti che nei riferimenti di controllo. La disfunzione cocleare era più comune di quella vestibolare, e queste due potevano apparire insieme o separatamente.
Un coinvolgimento vestibolare è stato trovato in 16 pazienti Behçet su 25 che riportavano disequilibrio, mentre non c'erano problemi di questo tipo nel gruppo di controllo. Comunque la vestibolopatia non è stata confermata da test oggettivi, e anche se sono stati usati gli occhiali Frenzel per rilevare il nistagmo, il risultato non è stato pubblicato nell'articolo.
C'è stata solo un'analisi di un caso di un paziente con un un'otite media cronica documentata con la sindrome di Behçet, ma il significato di ciò non è ancora chiaro.


Coinvolgimento sinusale e paranasale
Viene riportato un caso nella letteratura inglese di malattia nasale in un paziente Behçet. In un uomo di 47 anni con problemi di rinite, tramite tomografia assistita computerizzata (TAC), sono stati trovati i turbinati distrutti, una perforazione del setto e pansinusite (infiammazione dei setti). Gli autori hanno attribuito questa sinusopatia distruttiva alla sindrome di Behçet, dopo aver escluso la Granulomatosi di Wegener. Non sono state menzionate altre malattie escluse per la diagnosi.
Altri coinvolgimenti non NBO
Altri coinvolgimenti della sindrome di Behçet non NBO (naso-bocca-orecchio) sono molteplici, potenzialmente per ogni organo.
Le manifestazioni più comuni sono: ulcere orali e genital; lesioni alla cute (lesioni come l'eritema nodoso); tromboflebite; lesioni oculari (in particolare uveite anteriore e posteriore); artrite a molte articolazioni; lesioni gastrointestinali non specifiche (spesso caratterizzate da lesioni iliociecali); epidimite; lesioni vascolari (incluse una tendenza alla trombosi, formazione di aneurismi e occlusione di piccoli vasi); coinvolgimento neurologico (come forti mal di testa, mielite acuta e trombosi della vena sagittale); ictus e vasculite cerebrale.
I pazienti con la sindrome di Behçet possono avere un passato di patergia (ipersensibilità della pelle alle punture di aghi), con reazioni epidermiche a punture per prelievi di sangue e piercing. Questi aspetti sono stati più comunemente osservati nei pazienti provenienti dal mediterraneo che nel Regno Unito.
Diagnosi
Non ci sono test di laboratorio per la diagnosi di Behçet. La diagnosi è quindi interamente basata su aspetti clinici, con un'appropriata storia clinica, esami ed esclusione di altre malattie autoimmuni.
Un test di patergia positivo (una reazione epidermica che si sviluppa uno o due giorni dopo una puntura della pelle con un ago sterile) può aiutare nel formulare la diagnosi. Comunque un test patergico negativo non può escluderla, in quanto molti pazienti Behçet, sopratutto nell'Europa del nord e occidentale, sono negativi.
Nel 1990, il Gruppo di Studio Internazionale per la malattia di Behçet, ha pubblicato dei criteri semplificati per la diagnosi. I loro si basano su 5 criteri di diagnosi già noti, ma includono anche dati statistici significanti presenti in 924 casi di Behçet. Oltre alle ulcerazioni ricorrenti, nessun'altro sintomo NBO è stato incluso. Anche se è noto che esistono altre manifestazioni NBO nel Behçet, non possono essere usate per avere una veritiera conferma diagnostica. La più grande limitazione di questi criteri diagnostici è che i pazienti senza ulcerazioni orali sono esclusi; nonostante le afte orali siano un sintomo comune, non è presente in tutti i pazienti affetti dalla sindrome, in particolare negli stadi avanzati.
Nel 1987 il Comitato di ricerca per la sindrome di Behçet in Giappone ha pubblicato i loro criteri riveduti, che alcuni autori preferiscono. Questi criteri non escludono i pazienti senza ulcerazioni orali, ma sono più complicati da usare. In questi criteri ci sono 4 criteri principali, ossia ulcerazioni aftose orali, lesioni alla pelle, lesioni oculari e afte genitali, tutti necessari per una diagnosi completa di Behçet. Comunque ci sono anche criteri minori, che includono artrite, lesioni vascolati, lesioni al sistema nervoso centrale e altri. Questi criteri minori possono essere usati in aiuto per una diagnosi incompleta o possibile di Behçet, se non corrispondono tutti e 4 i criteri principali.

Gestione
Se c'è il sospetto di Sindrome di Behçet è necessaria una completa assistenza medica, e gli esami del sangue devono includere la sierologia per altre malattie autoimmuni. L'endoscopia del tratto respiratorio superiore è utile per verificarne lo stato, anche se normale, che può cambiare nel tempo. La biopsia delle ulcerazioni orali non è utile alla diagnosi e non è specifica; le ulcerazioni alle mucose non possono essere distinte dalle ulcerazioni aftose.
L'audiometria dei toni è consigliabile, e i test vestibolari possono essere utili per quei pazienti con le vertigini.
Il trattamento della sindrome di Behçet rimane una sfida. Comunque, negli ultimi anni, ci sono stati dei passi avanti. A causa della natura complessa sia della malattia che del regime di trattamento i pazienti devono essere seguiti in centri con specialisti esperti.
Le ulcerazioni orali spesso rispondono bene al trattamento topico con lavaggi a base di tetraciclina-triamicinalone. Anche gli anestetici ad uso locale sono d'aiuto. Un'alta dose localizzata di steroidi, a livello topico, tramite un inalatore per asma standard direttamente sull'ulcerazione, è un altro metodo utile di trattamento.
I corticosteroidi sistemici (per via orale, venosa e intramuscolare) funzionano nel trattamento di episodi gravi ed acuti, ma sul lungo termine hanno pesanti effetti collaterali e sarebbe meglio evitarli. Una bassa dose di colchicina (200 microgrammi due o tre volte al giorno) funziona per la malattia mucoso-cutanea. Gli anticoagualanti sono essenziali per i pazienti con trombosi.
Recentemente è stato raggiunto il controllo della malattia sistemica con immunosoppressori come azatioprina, ciclosporina, tracrolimo e mofetil-micofenalato. La ciclofosfamide gioca un ruolo importante in quei casi in cui c'è un coinvolgimento critico di un organo.
La talomide è un ottimo agente trattante sia per la malattia mucoso-cutanea che sistemica; è conosciuta per ridurre la produzione di citochina proinfiammatoria del fattore alfa di necrosi dei tumori (TNF), che è stato incluso nell'eziologia della sindrome di Behçet. Comunque i suoi effetti collaterali come neuropatia periferica ed effetti catastrofici durante la gravidanza precludono il suo uso in moltissimi casi.
Lo sviluppo di agenti anti-TNFa biologici per il trattamento di artrite reumatoide, come l'infliximab, ha avuto grande applicazione per la sindrome di Behçet. Questi medicinali sono stati usati con successo per il trattamento di gravi coinvolgimenti degli organi nei casi di Behçet dove altri agenti avevano fallito.
Al momento il loro costo proibitivo limita il loro uso ai pazienti più gravi.
Tavola I
Criteri diagnostici per la sindrome di Behçet: gruppo di studio internazionale per la sindrome di Behçet:

afte orali ricorrenti + aftosi minore o maggiore o ulcere erpetiformi ricorrenti uguale/maggiore di 3 volte in 12 mesi

Più due dei seguenti criteri:


- afte genitali ricorrenti
- ulcerazioni afotse o con cicatrici
- lesioni oculari
- uveite anteriore o posteriore o cellule nell'umor vitreo o vasculite retinica
- lesioni cutanee
- eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustolari, noduli acneiformi in pazienti oltre l'adolescenza
- test patergico positivo




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