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Ittero patologico

Quando l’ittero non segue il decorso sopra elencato allora esso viene considerato patologico ed è necessario attivarsi sia in termini di terapia che di diagnosi dell’eziologia.



Ittero da latte materno: Il latte materno può contribuire ad accentuare l’ittero fisiologico attraverso due meccanismi ipotizzati: l’aumento del ricircolo enteroepatico e l’elevata concentrazione di acidi grassi insaturi che inibirebbero la glucuronil-trasferasi. In questo caso il comportamento dell’ittero è molto tipico, infatti la sospensione dell’allattamento consente lo sblocco dell’attività di coniugazione e la discesa dei livelli di bilirubina, i quali restano stabili anche in caso di ripresa dell’allattamento.

Disordini genetici del metabolismo della bilirubina

Sindrome di Gilbert

Condizione di ittero benigno esacerbata da stress psico-fisico dovuta ad una ridotta espressione della glucuronil-trasferasi. A livello genetico l’alterazione coinvolge il promoter del gene dell’enzima dove alcune sequenze TA (TATA box) vengono ripetute 7 volte anziché 6.

La sindrome di Gilbert, descritta per la prima volta nel 1901 dal gastroenterologo Augustin Nicolas Gilbert e colleghi, è una patologia benigna del fegato che si manifesta con iperbilirubinemia, spesso nel secondo decennio di vita. Ne è affetto circa il 7-8% della popolazione adulta ed è a carattere ereditario, trasmessa con modalità sia autosomico recessiva che dominante.

Nella sindrome di Gilbert il fegato non capta adeguatamente la bilirubina a causa di un deficit parziale di una proteina detta ligandina, che funge da proteina vettrice per l'entrata della bilirubina non coniugata all'interno nel fegato. La coniugazione della bilirubina la rende idrosolubile, dopodiché viene escreta nella bile in corrispondenza del duodeno. Nei pazienti affetti da sindrome di Gilbert la bilirubina rimane quindi parzialmente in circolo e non viene espulsa.

Inoltre, è presente un deficit parziale dell'attività dell'enzima UDP-glucoronil transferasi che coniuga una o due molecole di acido glucoronico alla molecola di bilirubina aumentandone l'idrosolubilità. L'entità di tale deficit, compreso tra il 20 e il 70% del valore normale, determina la diversa espressione clinica e gravità sintomatologica (ittero) della malattia.

Ciò comporta livelli di bilirubina generalmente di poco sopra la norma che possono aumentare momentaneamente in condizioni quali: digiuno, semidigiuno, ingestione di alcol, stress, febbre, infezioni, aumento dell'attività fisica. Se la quantità di bilirubina è elevata (maggiore di 2.5 mg/dl), si può manifestare l'ittero (colorazione gialla) della pelle e delle sclere (la parte bianca degli occhi).

Siccome la bilirubina ha una grande affinità per le strutture lipidiche della cellula, tende ad accumularsi nel tessuto nervoso, dove queste sono presenti in grandi quantità. Essendo tossica, tuttavia, a livelli elevati può determinare una parziale degenerazione delle cellule nervose con conseguente diminuzione delle prestazioni intellettuali.

Nel paziente con sindrome di Gilbert anche la produzione di insulina è leggermente superiore alla norma e non costante nell'arco della giornata. Ciò può determinare una carenza di nutrimento alle cellule nervose, contribuendo così a una depressione del tono neuro-umorale.



Manifestazioni cliniche: Un terzo dei pazienti affetti dalla sindrome sono completamente asintomatici, mentre i rimanenti due terzi accusano disturbi aspecifici quali dolori addominali, affaticabilità, cefalee e malessere.

Diagnosi: In genere si può parlare di sindrome di Gilbert quando si è in presenza di un aumento sostanziale della "bilirubina indiretta" (valori normali inferiori a 1 mg/100 ml) e di un lieve o inesistente aumento della "bilirubina diretta" (valori normali inferiori a 0,5 mg/100 ml). Gli esami si effettuano a digiuno. Importante è la diagnosi differenziale in caso di ittero o subittero con altre malattie epatiche che si manifestano con iperbilirubinemia. Ciò è possibile con semplici esami di laboratorio in quanto la S. di Gilbert non comporta danni funzionali al fegato, che quindi non presenterà ALT, AST, GGT alterati, la sintesi proteica epatica (valutabile mediante PT, PTT, albuminemia, protidemia) sarà nella norma, l'emocromo non presenterà eritrocitopenia (da possibile emolisi).

Un metodo economico per diagnosticare il Gilbert consiste nel test del digiuno. Se dopo una giornata di ridotto apporto calorico (una fetta di pane, una fettina di carne e un po' di frutta) la bilirubina sale, mentre tutti gli altri parametri restano nei range di riferimento è suggestivo di Gilbert. Sono comunque disponibili test genetici per fare diagnosi molecolare di Gilbert. La trasmissione è autosomica recessiva quindi parenti affetti possono orientare la diagnosi.



Terapia: Non esiste alcun tipo alcun tipo di terapia in quanto si tratta di un'alterazione benigna che solo in basse percentuali può influire sulla vita dei soggetti. Nonostante questo è da segnalare che la somministrazione di barbiturici può attenuare la sintomatologia itterica, aumentando l'attività dell'UDP glucoronil transferasi. Tuttavia, la sindrome di Gilbert riduce la capacità del fegato di detossificare determinati farmaci. Per esempio, la sindrome di Gilbert è associata a forte diarrea e neutropenia in pazienti che assumono irinotecano, che viene metabolizzato da UGT1A1 (glicuroniltransferasi).

Sindome di Crigler-Najjar tipo I-II

In questo caso la mutazione interessa la regione codificante dell’enzima con conseguente produzione di una glucuronil-trasferasi poco attiva.

La forma di tipo I è molto più grave e determina accumulo di bilirubina a livello dei gangli della base, vanno subito trattati con fototerapia ed exsanguino trasfusione e successivamente richiedono il trapianto di fegato (la percentuale di successo del trapianto di fegato è ormai molto alta).

La forma di tipo II è più lieve, determina un ittero moderato compatibile con la vita.

L’analisi della bile tramite HPNC è un ottimo strumento diagnostico e si basa sulla valutazione dei livelli di bilirubina monoconiugata e diconiugata:


  • Tipo I: bilirubina del tutto non coniugata;

  • Tipo II: tracce di bilirubina diconiugata e monoconiugata.

La somministrazione di Fenobarbital, che induce iperplasia del reticolo endoplasmatico e del Golgi degli epatociti con aumento dell’attività enzimatica, è un altro valido strumento per fare diagnosi differenziale tra le due forme: nel tipo II il trattamento permette il miglioramento clinico ed un controllo eccellente dei livelli di bilirubina, nel tipo I la terapia è inefficace a causa della completa assenza dell’enzima e per la produzione di un enzima inefficace.

La fototerapia non può essere perseguibile con l’aumentare dell’età a causa dell’ispessimento della cute che ostacola il passaggio dei raggi.

I test molecolari che possono farci risalire al tipo di mutazione a monte della patologia non sono tuttavia utili dal punto di vista clinico nella differenziazione tra le due forme.

Altre cause di ittero a bilirubina non coniugata neonatale


  • Emolisi: valutazione livelli di emoglobina, morfologia globuli rossi e reticolociti, non aptoglobina. Nel momento in cui si è certi che si tratti di un’anemia emolitica congenita si procede verso la caratterizzazione, ad esempio si può valutare l’attività della G6PD, della PK (anemia emolitica da deficit enzimatico) o la forma degli stessi globuli rossi (sferocitosi, ellissocitosi);

  • Sepsi;

  • Ematomi interni o esterni (in corso di riassorbimento dell’ematoma);

  • Ipoalbuminemia (la bilirubina viene veicolata nel sangue dall’albumina);

  • Farmaci;

  • Ipertransaminasemia;

  • Ipotiroidismo;

  • Ostruzioni intestinali alte.

Complicanza dell’ittero patologico non trattato: il Kernittero

Il Kernittero, definito anche encefalopatia da bilirubina è una sindrome neurologica secondaria al deposito di bilirubina indiretta nei gangli della base e nei nuclei del tronco encefalico. In genere livelli di bilirubina indiretta superiori a 30 mg/dl pongono il neonato ad alto rischio di sviluppare questa terribile complicanza. La tossicità della bilirubina sembra correlata alla sua capacità di danneggiare la membrana cellulare e interferire con l’utilizzo dell’ ossigeno a livello cerebrale.

I Sintomi iniziali comprendono inappetenza, perdita di riflesso del Moro e letargia, in seguito possono comparire ipertonia dei muscoli estensori, opistono e convulsioni; la maggior parte di questi neonati muoiono, quelli che sopravvivono sono seriamente compromessi dal punto di vista neurologico e presentano disturbi del movimento, sguardo verso l’alto e sordità neurosensoriale.

Terapia:


  • Fototerapia: è indicata per livelli di bilirubina tra i 15 e i 20 mg/dl dal terzo giorno di vita in poi o anche minori in caso di comparsa precoce dell’ittero (entro le prime 24 ore). Ha l’obbiettivo di rendere la molecola più polare tramite la una fotoisomerizzazione e di facilitarne così l’allontanamento dall’organismo. Per ottenere questo si utilizza la luce dello spettro del blu (lunghezza d’onda 420 -470 nm) che viene assorbita al massimo dalla bilirubina. Tale reazione permette la conversione dell’isomero 4z-15z in altre 2 molecole: l’isomero 4z-15E (escreto con la bile) e la lumirubina che viene escreta attraverso il rene. Durante il trattamento il bambino va girato spesso per permettere alla luce di agire sull’intera superficie del corpo. In corso di fototerapia è possibile osservare alcune complicanze: sindrome del neonato di bronzo, rash maculo papuloso, porfirinemia transitoria, feci poco formate, surriscaldamento e disidratazione;

  • Exsanguino trasfusione: in quelle condizioni in cui l’ittero è molto elevato e può esitare nell’accumulo di bilirubina a livello dei gangli della base (Kernittero);

  • Fenobarbital (trattamento farmacologico): da somministrare solo in caso siano presenti deficit enzimatici (vedi sindrome di Crigler-Najjar);

  • Trapianto epatico: scelta terapeutica salvavita in caso di Crigler-Najjar tipo I.

Se l’ittero è secondario ad atre cause la risoluzione dell’iperbilirubinemia prevede il trattamento delle cause sottostanti (antibioticoterapia per la sepsi, drenaggio dell’ematoma, ecc…).

Ittero a bilirubina coniugata e colestasi

Un aumento della bilirubina coniugata nel sangue che si protrae per più di 14 giorni dalla nascita coincide con una condizione definita colestasi. Se l’aumento della bilirubina non coniugata nel sangue può essere fisiologico, l’aumento della bilirubina coniugata è sempre patologico.

Per colestasi si intende la riduzione del flusso biliare canalicolare; può essere dovuta a cause infettive, genetiche, metaboliche o indeterminate che danno luogo ad un’ostruzione meccanica al flusso biliare o ad un’alterazione funzionale della secrezione biliare o della funzione escretrice epatica. Tale condizione si manifesta in 1 ogni 2500 nati.

I segni clinici che orientano verso un ittero da colestasi sono l’osservazione di feci chiare o ipocoliche e urine scure (in genere le urine del neonato sono incolori) insieme ad un certo grado di epatomegalia.

Il ridotto flusso biliare determina a monte (sangue e tessuti) l’accumulo di tutte le sostanze escrete, normalmente, con la bile:


  • Sali biliari che più tardivamente possono dar luogo a prurito;

  • Il colesterolo che può accumularsi a livello cutaneo formando xantomi soprattutto a livello delle pieghe;

  • Bilirubina coniugata che determina ittero.

La stasi di queste sostanze a livello duttale ed epatocitario a lungo andare esita in un quadro di atresia biliare, fibrosi e degenerazione nodulare che determina l’insorgenza di ipertensione portale con tutte le complicanze ad essa associata.

A valle la riduzione dell’escrezione di bile nell’intestino oltre ad influenzare il colore delle feci può portare ad un malassorbimento di grassi e vitamine liposolubili.

Le colestasi molto schematicamente possono essere classificate in:


  • colestasi extraepatiche;

  • colestasi intra-extraepatiche;

  • colestasi intraepatiche.



Figura : Cause principali di colestasi.

Atresia delle vie biliari

L’atresia delle vie biliari (AVB) è un processo necroinfiammatorio progressivo, che coinvolge parzialmente o totalmente l’albero biliare extraepatico. La AVB è la causa più comune di ittero colestatico neonatale con una prevalenza di 1 ogni 10.000-15.000 nati vivi, cioè circa 700 neonati affetti ogni anno in Europa. La malattia esordisce nei primi giorni di vita e in genere evolve verso l’obliterazione dei dotti biliari extraepatici, l’interruzione del flusso biliare, la colestasi e il danno epatico cronico. Nel 20% dei casi l’atresia si associa ad un’altra malformazione, la polisplenia.

Ne esistono fondamentalmente due varianti:


  • In un primo caso è possibile un coinvolgimento dei soli dotti segmentali distali mentre le vie biliari extraepatiche sono pervie fino all’ilo. Questo tipo è più facilmente correggibile ma rappresenta una minoranza dei casi;

  • In un secondo caso (95% circa) il coinvolgimento riguarda le vie biliari extraepatiche, in base alle vie biliari coinvolte si distinguono tre tipi di atresia:

tipo I (coledoco);

tipo II (coledoco, cistico ed epatico comune);

tipo III (dotti epatici destro e sinistro), che rappresenta la forma più grave e più frequente.

Eziologia: L’origine e la causa della malattia sono ancora discusse: l’agente eziologico sembra essere rappresentato da un fattore lesivo variabile e spesso non precisabile che, attraverso un meccanismo infiammatorio immunomediato, agirebbe su vie biliari in precoce formazione, determinandone l’atresia.

Diagnosi:


  • Anamnesi ed esame obiettivo: I neonati con AVB presentano età gestazionale e peso alla nascita normali con accrescimento regolare nelle prime settimane di vita, malgrado l’ittero persistente ed ingravescente, accompagnato da acolia fecale costante per oltre 8 gg consecutivi, epatomegalia ed aumento di consistenza del fegato progressivi;

  • Esami di laboratorio: Evidenziano un quadro di colestasi (bilirubina diretta > 50% della totale, SGOT, SGPT e GT 2-3 volte la norma);

  • Esami strumentali: L’ecografia epatobiliare è la metodica strumentale non invasiva di scelta, poiché può dimostrare il caratteristico segno del triangular cord (massa fibrosa a forma triangolare situata cranialmente alla biforcazione della vena porta). Di recente è stato proposto un altro segno (gallbladder ghost triad) rappresentato dal riscontro di colecisti atresica di lunghezza inferiore a 1,9 cm, dismorfica, a contorno irregolare, con perdita dell’ecogenicità della mucosa e spessore indistinto della parete. L’aumento di volume del fegato, l’ecostruttura diffusamente disomogenea ed iperecogena, la splenomegalia e l’eventuale riscontro di polisplenia sono segni indicativi complementari. La scintigrafia epatobiliare con derivati dell’acido iminoacetico marcati con tecnezio 99 è utile per distinguere l’atresia da una colestasi non ostruttiva, infatti nell’atresia a causa dell‘obliterazione dei dotti la captazione epatica è normale mentre quella intestinale è assente.

In caso di sospetto clinico ed ecografico l’iter successivo comprende la laparotomia esplorativa e la biopsia epatica che permette l’esame istologico il quale può mostrare il reperto caratteristico di:

  • Proliferazione dei duttili;

  • Presenza di tappi ed edema portali e periportali con associata fibrosi portare e periportale.

A differenza dell’epatite neonatale l’architettura epatica è conservata.

Terapia: Consiste in una derivazione biliodigestiva, rappresentata dall'epatico-digiuno anastomosi, nel caso di atresia di tipo I e II, oppure dalla epatoportoenterostomia secondo Kasai nel caso di atresia di tipo III. L’intervento prevede l’asportazione completa delle vie biliari extraepatiche atresiche con anastomosi all’ilo biliare epatico di un’ansa intestinale montata a Y, allo scopo di consentire il drenaggio dai canalicoli biliari intraepatici neoformati a livello dell’ilo epatico (porta Hepathis).

Il razionale di questo intervento è che possano essere presenti nella compagine del tessuto fibroso dell’ilo epatico dei dotti biliari residui che sono posti a drenare nell’intestino la bile presente nell’intero sistema duttale intraepatico.

Il successo dell’intervento dipende da alcuni paramentri:


  • L’esperienza dell’ospedale dove viene effettuato l’intervento;

  • La tempistica dell’intervento: infatti il flusso si ristabilisce in un numero maggiore di casi quando l’intervento è effettuato precocemente ed anche i risultati a lungo termine sembrano essere migliori;

  • La presenza di duttili di diametro maggiore di 150 micrometri è associata ad una maggiore percentuale di successo.

L’intervento di Kasai spesso non è risolutivo ma permettere di posticipare la cirrosi e di permettere quindi una crescita normale al neonato prima che vi sia la possibilità di un trapianto epatico.

La ricomparsa dell’ittero dopo intervento di Kasai è frequente (40-60% nelle varie casistiche) e la percentuale di pazienti anitterici guariti a distanza di oltre 10 anni, risulta essere attorno al 20%. La causa più probabile è rappresentata dalla persistenza di un processo infiammatorio, sostenuto dall’incremento di molecole chemotattiche o di adesione cellulare e dall’attivazione di cellule infiammatorie perisinusoidali in fibroblasti, con conseguente aumento di sintesi e deposito di collagene, che provocherebbe la progressiva ed irreversibile trasformazione cirrotica del fegato, nonostante la disostruzione chirurgica.



Colestasi intraepatica

Fino ad una quarantina di anni fa tra le cause di colestasi neonatale venivano annoverate forme virali, l’atresia delle vie biliari e poi esisteva una forma denominata “epatite neonatale” che rappresentava un grande calderone in cui venivano riunite una serie di epatopatie ad impronta colestasica ad incerta eziologia.

Oggi grazie allo sviluppo della biologia molecolare e a tecniche diagnostiche d’avanguardia è stato possibile una caratterizzazione più accurata, la tabella seguente illustra schematicamente ed in maniera ordinata queste diverse forme.



Figura : Cause di colestasi intra-epatiche.

I fattori che devono far pensare ad una colestasi intraepatica sono:



  • La familiarità per forme ad eziologia genetica;

  • Peso basso alla nascita;

  • L’ipossia.

Fetopatie: Se la mamma durante la gravidanza contrae un infezione da parte di microrganismi del complesso TORCHESL (toxoplasma, rosolia, citomegalovirus, herpes simplex, sifilide, listeria) tra i tanti disturbi vi può essere un coinvolgimento epatico con epatite ad impronta colestasica.

Infezioni batteriche perinatali e infezioni urinarie: Alcune infezioni sistemiche ed in particolare quelle delle vie urinarie (Escherichia coli) si associano molto spesso all’insorgenza di colestasi intorno al 15 giorno di vita, il meccanismo patogenetico non è del tutto chiarito ma si pensa che alcuni batteri siano in grado di produrre tossine ad azione colestatogena.

Disturbi del trasporto, della secrezione, della coniugazione e della biosintesi degli acidi biliari: Le PFIC (Progressive Familiar intrahepatic cholestasis) sono delle patologie in cui il difetto di proteine, implicate nel trasporto canalicolare degli acidi biliari o nella loro sintesi, determinano l’insorgenza di colestasi ad andamento progressivo, se ne conoscono 4 forme:

  • la PFIC tipo I o morbo di Byler;

  • La PFIC tipo II o sindrome di Byler;

  • La PFIC tipo III;

  • La PFIC tipo IV in cui rientrano difetti di sintesi.



Figura : Tabella con le principali PFIC.

Accanto a queste forme più severe elencate in tabella esistono le BRIC (Colestasi Intraepatica Benigna Ricorrente) caratterizzate da picchi ricorrenti di colestasi, ittero e prurito intenso che durano da 2 settimane a 6 mesi; in queste forme la progressione verso la cirrosi è rara, probabilmente il deficit meno severo del trasportatore è responsabile della sintomatologia clinica più lieve di queste malattie.

L’alterato trasporto di acidi biliari o fosfolipidi determina colestasi in quanto per una densità ottimale della bile è necessario un perfetto equilibrio tra fosfolipidi ed acidi biliari. Dal punto di vista clinico le PFIC di tipo I e II sono molto simili e si differenziano oltre che per il tipo di gene coinvolto anche perché dal punto di vista storico le prime sono state descritte per la prima volta nelle famiglie Amish mentre le seconde in famiglie non Amish (Soprattutto europee).

Alla microscopia elettronica la bile nella PFIC I appare granulare a differenza della bile nella PFIC tipo II che risulta essere amorfa. Le PFIC tipo I e II presentano alti livelli sierici di acidi biliari ed una GGT normale o ridotta, ciò differenzia queste due forme dalla PFIC di tipo III dove la GGT è aumentata.

Il contenuto normale di acidi biliari nel sangue ed una GGT normale depone invece per un difetto di sintesi degli acidi biliari.

Sindrome di Alagille o displasia arteriepatica

La sindrome di Alagille è la più frequente sindrome con paucità di dotti biliari intraepatici (1:100.000 nati), dal punto di vista istologico si osserva una netta riduzione o la scomparsa dei dotti biliari intraepatici della triade portale, con rami portali e arteriola epatica normale. Spesso la biopsia mette in evidenza un processo infiammatorio che suggerisce una distruzione immunitaria dei dotti, ma l’ipotesi più accreditata è quella di un difetto dell’embriogenesi.

Dal punto di vista genetico la sindrome sembra legata alla mutazione del gene jagged1 (cromosoma 20) codificante per il ligando di notch 1.

La paucità dei dotti biliari intraepatici è associata ad altre anomalie:



  • Facies caratteristica: fronte ampia, occhi infossati e distanziati, naso lungo e dritto, ipoplasia mandibolare;

  • Anomalie cardiache: stenosi periferica dell’arteria polmonare, tetralogia di Fallot;

  • Anomalie oculari: embriotoxon posteriore (anomalia congenita della cornea che presenta una stria biancastra localizzata nella membrana di Descemet e sporgente nella camera anteriore) e pigmentazione retiniche;

  • Anomalie scheletriche: vertebre a farfalla (mancata chiusura dell’arco anteriore delle vertebre);

  • Nefropatia tubulointerstiziale.

In aggiunta può essere presente un ritardo di crescita e deficit della spermatogenesi: il decorso è variabile da paucisintomatico senza itero e prurito fino a severa colestasi con ipercolesterolemia e xantomi, l’insufficienza epatica è rara (cirrosi 46%).

Deficit di α1antitripsina

L’α1antitripsina è il più potente inibitore sierico di proteasi, sono presenti più di venti alleli codominanti del suo gene, l’allele più comune è l’allele M, mentre l’allele Z predispone verso il deficit della proteina, tenuto conto di tutto questo i soggetti con genotipo ZZ presentano bassissimi livelli dell’enzima (<2mg/dl) e sono predisposti a sviluppare patologie epatiche e polmonare.

Mentre nell’adulto tale deficit è associato ad un quadro polmonare di enfisema (mancata inibizione delle elastasi neutrofile), nel bambino il deficit si associa a epatopatia colestasica neonatale e cirrosi infantile. Il fenotipo è molto variabile.

Il modello proposto vede la patogenesi associata ad un difettoso ripiegamento dell’allele z che favorisce la formazione di polimeri che sono trattenuti nel reticolo endoplasmatico (ciò è confermato dalla presenza di accumuli pas positivi all’interno delle cellule di Kuppfer, negli epatociti periportali e nei biliociti) determinando a lungo andare un danno cellulare.

La diagnosi differenziale viene effettuata attraverso la valutazione del quadro elettroforetico che mostra la riduzione della banda α-1.



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