Pretermine



Scaricare 11.5 Mb.
Pagina9/40
22.05.2018
Dimensione del file11.5 Mb.
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   40

Propionico acidemia (PA)

Epidemiologia: ha una frequenza di 1:100'000 (più rara della metil-malonico acidemia), con ereditarietà autosomica recessiva.

Eziopatogenesi: il difetto di base risiede nella propionil-CoA-carbossilasi (PCCA, PCCB). L’acido propionico normalmente viene carbossilato dall’enzima mitocondriale propionil-CoA-carbossilasi, che richiede come cofattore la biotina, ad acido metil-malonico.

Quadro clinico: le forme acute sono caratterizzate da letargia, vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici.

Le forme intermittenti o croniche si presentano con ritardo mentale, anomalie neurologiche come distonia, tremore, coreo-atetosi, segni piramidali.

Se il bambino sopravvive al primo attacco episodi analoghi tendono a verificarsi a causa di infezioni ricorrenti, costipazione o in seguito ad una dieta ad alto contenuto di proteine.

Reperti di laboratorio: acidosi metabolica, chetosi, neutropenia, trombocitopenia e ipoglicemia. Nei bambini con acidemia propionico si riscontra una marcata elevazione plasmatica e urinaria di acido propionico e acido metil-citrico.

Diagnosi: L’acidemia propionico va in diagnosi differenziale con deficit multipli di carbossilasi. La diagnosi definitiva può essere stabilita misurando l’attività enzimatica su colture di leucociti o fibroblasti.

La diagnosi di laboratorio (MMA e PA):


  • Acidosi;

  • Iperammoniemia;

  • Chetosi;

  • Test qualitativi urinari (para-nitro-anilina);

  • Aminoacidemia quantitativa: aumento di GLY, ALA;

  • Acidi organici urinari (metil-citrato, propionil-glicina, ac. tiglico, 3-OH-propionato, metil-malonato o propionato);

  • Profilo acil-carnitine plasmatiche (TMS);

  • Dosaggio enzimatico in fibroblasti;

  • Analisi molecolare.

Terapia (MMA e PA):

  • Riduzione dell’apporto dietetico di precursori;

  • Alimenti speciali e Integratori;

  • Mantenere un adeguato stato nutrizionale;

  • Mantenere una normale crescita;

  • Prevenire il ritardo mentale.

Il trattamento degli attacchi acuti include idratazione, correzione dell’acidosi e miglioramento dello stato catabolico mediante l’apporto calorico con iperalimentazione parenterale. Per i neonati nel corso del primo attacco si consiglia la somministrazione orale di biotina fino alla formulazione della diagnosi.

Malattie del metabolismo dei carboidrati e del metabolismo energetico

In questo ambito, dobbiamo ricordare:



  • Glicogenosi;

  • Galattosemia;

  • intolleranza ereditaria al fruttosio.

Glicogenosi

Le glicogenosi sono un gruppo di malattie metaboliche rare che colpiscono un bambino su 12.000 nati. Sono dovute alla carenza o al deficit funzionale di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno, il polisaccaride che funge da deposito e da riserva per le molecole di glucosio, che l'organismo utilizza prontamente in caso di bisogno di energia. Un accumulo di glicogeno nei tessuti (fegato, muscoli, rene, cervello) provoca gravi alterazioni organiche. Le persone affette da glicogenosi, non potendo utilizzare i propri depositi di zuccheri, sono costrette a mangiare continuamente sia di giorno che di notte per evitare di cadere in ipoglicemia, con possibile insorgenza di convulsioni e coma, pertanto richiedono una continua e attenta sorveglianza.

I difetti enzimatici alla base delle glicogenosi sono causati da errori del genoma, che si trasmettono per via ereditaria come fenotipo autosomico recessivo, tranne il tipo VIII, che si eredita come fenotipo recessivo legato al cromosoma X.

Classificazione: Esistono più di 12 forme di glicogenosi.



Figura : Classificazione delle glicogenosi.

GSD tipo I

È una forma severa che colpisce 1/centomila abitanti, l'enzima mancante è il G6P-fosfatasi presente solo nel fegato; i soggetti affetti da questa patologia non possono resistere al digiuno, andando incontro velocemente ad una crisi ipoglicemica. il G6P-fosfatasi è l'unico enzima in grado di convertire il glicogeno in glucosio, ed è presente all'interno del reticolo endoplasmatico. Si trova solo nel fegato e in piccole percentuali nel rene, idrolizza anche il carbamil fosfato e il pirofosfato, si forma nel citosol e un trasportatore lo veicola al RE. Tuttavia in alcune glicogenosi di tipo I il G6P-fosfatasi può essere presente ma viene a mancare il trasportatore di questo che lo veicola al RE.

I sintomi che caratterizzano questo tipo di glicogenosi sono: ipoglicemia a digiuno, epatomegalia (dovuta ad un aumento del glicogeno nel fegato), ritardata crescita nell'adolescenza, iperlipidemia con possibile steatosi, aumento dei corpi chetonici e un aumento degli acidi grassi in circolo (perchè l'ipoglicemia induce iperinsulinemia). Esistono forme diverse di glicogenosi di tipo I:


  • Ia dove è assente l'unità  catalitica di G6P-fosfatasi: la glucosio 6 fosfatasi è presente all’interno dei microsomi con la regione catalitica all’interno del microsoma. Il deficit di glucosio-6-fosfatasi determina ipoglicemia da mancata fuoriuscita di glucosio;

  • Ia SP dove manca una proteina che stabilizza l'enzima;

  • Ib manca il trasportatore per il RE: ’enzima glucosio 6-traslocasi, deficitario nella GSD 1b, trasloca il glucosio-6P all’interno dell’organo del Golgi. Nella GSD 1b non avviene l’interazione tra il glucosio-6P con l’enzima glucosio 6 fosfatasi;

  • Ic manca il trasportatore di Pi e PP;

  • Id manca il trasportatore del glucosio dal citosol al reticolo.

La GSD di tipo I si trasmette con modalità autosomica recessiva.

Esordio: La patologia può esordire nel periodo neonatale con ipoglicemia e acidosi lattica. La presentazione più comune è tra i 3-4 mesi di età con epatosplenomegalia e/o convulsioni ipoglicemiche. Può riscontrarsi diarrea intermittente.

Semeiotica: I bambini colpiti presentano la tipica “faccia a bambola”, arti brevi, bassa statura e addome prominente. Questi pazienti presentano un’immunodeficienza secondaria: infezioni ricorrenti dovute alla neutropenia e alla compromissione della funzione neutrofila, granulomi simili a quelli della malattia di Crohn, ulcerazioni della mucosa orale e intestinale e MICI.

Le caratteristiche biochimiche sono: ipoglicemia, acidosi lattica, iperuricemia e iperlipidemia.



Complicanze: Nella totalità delle pazienti di sesso femminile è presente ovaio policistico. I sintomi della gotta si presentano in pubertà. Le anomalie lipidiche comportano un aumentato rischio di pancreatite. Le fratture ossee sono frequenti per la presenza di osteopenia. Sviluppano intorno alla seconda.-terza decade di vita adenomi epatici soggetti ad emorragie che in alcuni casi diventano maligni. Altra complicanza è la malattia renale.

Prognosi: La diagnosi e il trattamento precoce hanno migliorato la prognosi di questi pazienti ma la malattia renale e gli adenomi epatici sono complicanze gravi.

GSD tipo II

L'enzima mancante è l'α 1-4 glucosidasi, questo enzima non è specifico per il glicogeno ma idrolizza anche i legami del maltosio (disaccaride costituito da due molecole di glucosio con legame α 1-4 glucosidico) e tutti gli altri materiali aventi questo tipo di legame. L'accumulo si presenta a carico di tutti i tessuti ma soprattutto a livello del fegato e del muscolo scheletrico. Non si riscontrano alterazioni dell'omeostasi glicemica. Esiste una forma infantile severa caratterizzata da cardiomegalia, ipotonia muscolare ed epatomegalia, in questo caso il decesso del paziente si riscontrerà  entro i primi 2-3 anni di vita.



GSD tipo III

La malattia colpisce sia il fegato che i muscoli ed è definita GSD IIIa mentre nel 15% dei casi colpisce solo il fegato ed è definita GSD IIIb. Pazienti affetti da GSD III presentano ipoglicemia facilmente controllabile, una dislipidemia non così marcata come quella della GSD1 mentre l’ipertransaminasemia è 10 volte più severa: il fegato va incontro a fibrosi. Inoltre nella GSD IIIa è presente anche un interessamento muscolare con un aumento del CPK e una ipertransaminasemia anche di tipo muscolare.

L'enzima mancante è l'enzima deramificante, quindi il glicogeno riesce ad essere degradato solo parzialmente e il quantitativo di glucosio liberato sarà  ridotto. Si instaura un aumento di glicogeno epatico e muscolare, caratterizzato da numerose ramificazioni e catene laterali molto corte.

Presentazione clinica: Condizioni cliniche generali scadute, facies sofferente, colorito pallido, occhi alonati, capelli fini e radi. Epatomegalia (fegato di consistenza ridotta, palpabile in fossa iliaca dx). Il fegato non è di consistenza dura come quando il paziente presenta la cirrosi mentre in corso di malattie metaboliche è talmente grande e soffice che a volte per errore si crede di non palparlo. È presente irritabilità.

Diagnostica: Profilo glicemico di 24 ore: episodi di ipoglicemia (soprattutto dopo digiuni prolungati), grave ipetransaminasemia e CPK aumentato; può non essere aumentato nella fase iniziale della malattia in quanto in questo primo periodo può non essere presente l’interessamento muscolare.

L’Eco addome mostra: epatomegalia (dx 150 mm), aspetto steatosico del fegato. Il test da carico con il glucagone dimostra una insensibilità nella liberazione di glucosio dal glicogeno epatico dopo il pasto. Questo quadro è compatibile con il deficit dell’enzima deramificante come avviene nella glicogenosi III. Il test da carico con il glucagone permette di distinguere le forme di malattia in cui è possibile mettere in circolo il glucosio. Un paziente che presenta un deficit dell’enzima de ramificante presenta un appiattimento della curva rispetto al paziente normale in cui si ha il rilascio di glucosio a partire dal glicogeno epatico.

All’agobiopsia epatica, la struttura globulare è conservata, epatociti di taglia ampia, con membrana cellulare ispessita e rigida. Citoplasma rigonfio, rarefatto e roseo. Gli epatociti appaiono fortemente colorati al periodico acid Schiff (PAS) per l’eccesso di glicogeno che appare digerito dalla diastasi. Moderata fibrosi portale con formazione di sottili setti e fibrosi pericellulare. Dosaggio glicogeno intra-eritrocitario: aumentato (v.n.< 100 mg/g di Hb).


Figura : Biopsia epatica.
È possibile poi effettuare un dosaggio eritrocitario dell’attività dell’enzima e analisi molecolare.

Complicanze: In pazienti con cirrosi epatica progressiva sono stati segnalati HCC. L’ipertrofia ventricolare è un riscontro frequente, anche l’ovaio policistico è comune. La somministrazione di glucagone 2 ore dopo un pasto a base di carboidrati comporta un normale aumento di glucosio nel sangue. Dopo una notte di digiuno è possibile che il glucagone non determini alcun aumento dei livelli sierici ematici di glucosio.

GSD tipo IV

È tra le più rare di tutte le glicogenosi, l'enzima mancante è l'enzima ramificante (glucosil 4-6 transferasi), l'assenza di questo comporta una sintesi anomala di glicogeno con scarse ramificazioni e quindi poco solubile. Le manifestazioni cliniche sono: epatomegalia, cirrosi con ipertensione portale, ipotono muscolare e morte nei primi 2-3 anni di vita. È una patologia multisistemica. Questi pazienti presentano noduli precoci e vanno incontro a cirrosi precoce e trasformazione ad HCC. E’ stata valutata anche una forma muscolare che esordisce alla nascita con grave ipotonia, atrofia muscolare e coinvolgimento neuronale.



Altri tipi di glicogenosi

Vengono riportati gli altri tipi di glicogenosi:



  • GSD tipo V: deficit di fosforilasi muscolare, malattia di McArdle si manifesta in individui nella seconda-terza decade, in soggetti che presentano una storia di mioglobinuria, dolori e crampi muscolari;

  • GSD tipo VI: deficit di fosforilasi epatica, malattia di Hers può essere X-Linked: con un deficit dell'attività  fosforil-chinasica del fegato oppure Autosomica con deficit dell'attività  fosforil-chinasica a carico di fegato e muscolo o con deficit dell'attività  fosforilasica del fegato;

  • GSD tipo VII: deficit di fosfofruttochinasi muscolare, malattia di Tarui, il compito di questo enzima è quello di convertire il F6P in F1,6BP. È un enzima chiave nella regolazione della glicolisi. Manifestazioni cliniche sono: affaticamento muscolare e intolleranza all'esercizio fisico;

  • GSD tipo VIII: caratterizzata dalla presenza dell'enzima fosforilasi epatica ma in forma inattiva. Manifestazioni cliniche sono: epatomegalia presente dalla prima infanzia e progressiva cerebropatia degenerativa.

I pazienti affetti da GSD VI e IX presentano forme lievi con modeste epatomegalia ed ipoglicemia che tendono a risolversi con il passare degli anni e quindi presenti solo in età pediatrica. Nella GSD di tipo VI una dieta a elevato numero di carboidrati e pasti frequenti sono efficaci nel prevenire l’ipoglicemia. La diagnosi richiede il dosaggio enzimatico su biopsia epatica.

Intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF)

Epidemiologia: Frequenza 1:20’000 – 1:40’000

Eziopatogenesi: presenta una ereditarietà autosomica recessiva. Il difetto di base è l’aldolasi B (frutto-aldolasi B), che mostra una attività ridotta in fegato, reni ed intestino.

Patogenesi: tossicità di F1P (fruttosio 1 fosfato) o riduzione di ATP. Se l’assunzione di fruttosio è continua si verificano ricorrenti episodi ipoglicemici e l’insufficienza epatica e renale progrediscono con esiti potenzialmente fatali.

Quadro clinico: danno epatico, ipertransaminasemia, steatosi epatica, ittero, epatomegalia, letargia, convulsioni; rifiuto di cibi contenenti fruttosio; ipoglicemia (inibizione della gluconeogenesi e della fosforilasi) vomito, stentata crescita.

Reperti di laboratorio: tempo di coagulazione aumentato, ipoalbuminemia, aumento livelli bilirubina e transaminasi, disfunzione tubulare prossimale.

Diagnosi: Deve essere sospettata per la presenza di una sostanza riducente nelle urine nel corso di un episodio ipoglicemico.

Galattosemia

Epidemiologia: Frequenza di 1:40'000 – 1:80'000.

Eziopatogenesi: presenta una ereditarietà autosomica recessiva. Il difetto di base risiede nella galattosio-1P-uridil-transferasi (GALT). Esistono 2 forme diverse del disturbo: la prima è caratterizzata dal deficit completo (o quasi) dell’enzima mentre la seconda da un deficit parziale. In assenza del GALT il galattosio 1-P si accumula nei reni, nel fegato e nel cervello.


Figura : Fisiopatologia della galattosemia.
Quadro clinico: Sepsi neonatale (E.Coli). La sepsi da E.coli è frequente in questi pazienti in quanto probabilmente il batterio cresce meglio in presenza di galattosio.

Vi è un grave danno epatico, con necrosi epatocellulare con ittero. La galattosemia è una delle cause di colestasi del neonato. La mortalità nei primi giorni di vita in seguito ad insufficienza epatica e renale è elevata.

Altre segni e sintomi sono: crescita stentata, cataratta, danno renale, diarrea, vomito, anemia. Il deficit parziale è in genere asintomatico.

Diagnosi: Il deficit parziale, in quanto asintomatico, è diagnosticato mediante lo screening neonatale. La diagnosi viene formulata in seguito alla dimostrazione di sostanze riducenti in diversi campioni di urine prelevati quando il paziente segue ancora la dieta con il latte umano, latte vaccino o latte in polvere contenenti lattosio. La sostanza riducente individuata con il clini test può essere identificata mediante cromatografia o test enzimatico specifico per il galattosio.

Malattie da accumulo lisosomiale

Le malattie da accumulo lisosomiale o (LSD) acronimo dall'inglese Lysosomial Storage Disease sono un'eterogenea famiglia di patologie, circa 50, dovute a diversi tipi di difetti genetici, accomunate dalla caratteristica di determinare un accumulo di metaboliti o sostanze nei lisosomi con conseguente perdita di funzionalità  cellulare. Le cause di queste patologie sono sempre da ricondurre ad un'anomalia genetica, trasmessa con modalità  autosomica recessiva oppure di tipo X-linked recessivo, come la malattia di Fabry e la sindrome di Hunter (MPS II).



Cenni storici: Una delle prima individuate è stata la malattia di Tay-Sachs nel 1881, nel 1882 seguita dalla malattia di Gaucher. Solo verso la fine degli anni sessanta de Duve e coll., utilizzando tecniche di frazionamento cellulare, studi citologici e analisi biochimiche, identificarono e caratterizzano il lisosoma, riconoscendone la funzione di organello cellulare responsabile della digestione intracellulare e del riciclaggio delle macromolecole. Ciò ha permesso la comprensione delle basi fisiologiche delle malattie da accumulo lisosomiale.

La malattia di Pompe è stata la prima ad essere riconosciuta come una LSD nel 1963 in seguito agli studi di L. Hers, il quale scoprì che essa è dovuta ad un deficit di α-glucosidasi. Lo stesso ricercatore intuì che anche le MPS (mucopolisaccaridosi) potevano essere dovute a carenze enzimatiche.



Eziologia ed epidemiologia: Di solito queste patologie sono dovute a disfunzioni lisosomiali da carenza di un singolo enzima necessario per il metabolismo di lipidi, glicoproteine (proteine contenenti zucchero) o dei mucopolisaccaridi. L'incidenza di ciascuna patologia, presa singolarmente, è inferiore a 1:100.000; complessivamente, però, questo gruppo di malattie ha un'incidenza di 1:5000 - 1:10.000.

Patogenesi: Il lisosoma ha un ruolo chiave nel metabolismo delle sostanze endogene, che se accumulate all'interno della cellula sono tossiche. Quando gli enzimi in esso contenuti e confinati sono carenti o assenti il metabolismo dei prodotti di rifiuto del metabolismo cellulare non avviene con efficienza e le sostanze, accumulandosi all'interno della cellula, determinano tossicità  fino alla morte cellulare. In altri termini, quando i lisosomi non funzionano normalmente, i prodotti in eccesso destinati alla demolizione enzimatica da parte degli enzimi contenuti nei lisosomi si accumulano nella cellula.

Tutte le malattie lisosomiali hanno origine da un accumulo anomalo di sostanze all'interno dei lisosomi. Esse sono dovute a deficit genetici ereditati dai genitori, deficit che determinano una carenza/assenza enzimatica specifica per ogni singola patologia. Queste patologie hanno un esordio infantile che va da pochi mesi a pochi anni dalla nascita. Molti bambini affetti muoino dopo pochi anni dalla presentazione della sintomatologia, con sintomi ingravescenti e spesso devastanti. I sintomi delle varie patologie variano tra loro a seconda dello specifico disturbo, e di variabili come l'età  di insorgenza; la gravità  delle manifestazioni è variabile.



Classificazione:

Mucopolisaccaridosi:



  • m. di Hurler, m. di Scheie (MPS1);

  • m. di Hunter (MPS II);

  • m. di San Filippo (MPS III);

  • m. di Morquio (MPS IV);

  • m. di Scheie (MPS VI);

  • m. di Sly (MPS VII)

Gangliosidosi:

  • m. di Tay-Sachs;

  • Gangliosidosi GM1, etc...

Sfingolipidosi:

  • m. di Gaucher;

  • m. di Niemann-Pick.

Sono più rare: la leucodistrofia metacromatica ed il m. di Krabbe, etc….

Oligosaccaridosi:



  • Fucosidosi;

  • Mannosidosi;

  • Sialidosi, etc...

Malattie da accumulo misto.

Manifestazioni cliniche:

  • Coinvolgimento SNC;

  • Dismorfismi facciali (faccia “a mascherone”) dovuta a displasia ossea;

  • Visceromegalia;

  • Segni ematologici;

  • Segni oculari (cataratta).

Le mucopolisaccaridosi sono malattie ereditarie e progressive causate da mutazioni di geni che codificano per enzimi lisosomiali necessari per degradare i glicosaminoglicani.

Malattia di Hurler o MPS I

La malattia di Pfaudler-Hurler o gargoilismo (per richiamare l'aspetto che ricorda un gargoyle) è una rara patologia genetica (carattere recessivo) caratterizzata da nanismo disarmonico (accorciamento del collo e del tronco con addome prominente per epatosplenomegalia), ritardo psichico e alterazioni corneali e cutanee. Questa malattia è una mucopolisaccaridosi e fa parte dell'eterogeneo gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale.

L'incidenza della malattia risulta un caso su 100.000 persone.

L'aspetto di questi pazienti è particolarmente scimmiesco: fronte prominente, radice del naso infossata, cute ispessita, labbra grosse, lingua protrudente, cornee opache, ritardo mentale. Sono stati riscontrati anche difetti al cuore e alle valvole cardiache, ritardo mentale ed epatosplenomegalia. La patologia è caratterizzata anche da un disturbo metabolico connettivale con iperproduzione di alcuni mucopolisaccaridi, dovuto al deficit dell'enzima α-L-ialuronidasi. Se i difetti cardiaci sono presenti la morte può avvenire nell'adolescenza per la cardiopatia.



Clinica: Peso, altezza, P/A, circ. cranica sono superiori al 95° percentile. Facies grossolana: tratti grossolani, fronte prominente, naso insellato (una depressione del naso), macroglossia, ipertrofia gengivale, mento particolare. Addome globoso con ernia ombelicale, visceromegalia. Limitazioni articolari e torace carenato. Lieve ritardo mentale. Infezioni ricorrenti delle vie respiratorie superiori, otiti, stenosi coronarica e morte prematura del paziente

Va in diagnosi differenziale con l’acondroplasia.

Tutti questi segni consentono di fare diagnosi di malattia da accumulo lisosomiale.

La MPS II è una malattia X-linked e si presenta quasi esclusivamente nei maschi. Nella MPS III è presente un grave coinvolgimento del SNC lentamente progressivo e lievi sintomi somatici. Nelle MPS IV e VI non è presente il ritardo mentale mentre si ritrovano opacità corneali, disostosi multiple. I pazienti con MPS di tipo VI presentano anche visceromegalia.



M. di Gaucher

La malattia di Gaucher è una lipidosi multisistemica caratterizzata da problemi ematologici, organomegalia e coinvolgimento scheletrico. È il risultato del deficit dell’idrolasi lisosomiale che comporta un accumulo di substrati glicolipidici non degradati.




Figura : Cellula di Gaucher.
Questi pazienti presentano una epato-splenomegalia.

Nell’immagine è presente la cellula di Gaucher con i vacuoli che contengono materiale di accumulo.. Il tipo 1 è più frequente, questi pazienti non presentano ritardo mentale e possono vivere fino ad 80 anni.



Diagnosi di Malattie da accumulo

E’ importante valutare la facies grossolana, il ritardo mentale, la cataratta, i segni ematologici ecc…

Le indagini di I livello comprendono:


  • screening urinari (MPS, oligosaccaridi). Sono test qualitativi che utilizzano reazioni colorimetriche e/o cromatografie;

  • Rx scheletro;

  • striscio periferico (cellule di accumulo);

  • visita oculistica (lampada a fessura, fundus).

Sono indagini di II livello:

  • identificazione di metaboliti urinari con cromatografie;

  • dosaggi enzimatici in plasma, leucociti o fibroblasti fatti crescere in coltura. Si può valutare l’α-gluconidasi, la glucoronato-fosfatasi, la lattosio-6-solfatasi, l’N-acetil-galattosio-4-solfatasi, la β-glucuronidasi ecc...;

  • analisi molecolare.



Il neonato sano
Assistenza alla nascita
Razione alimentare del lattante
Sali minerali
Il neonato pretermine
Citomegalovirus
Enfisema polmonare interstiziale
Malattie metaboliche
Malattie perossisomiali
Diarrea cronica
Diarrea post-enteritica
Epatopatia correlata ad obesità (non alcoholic fatty liver disease/ non alcoholic steato-hepatitis)
Ittero patologico
Tirosinemia, intolleranza al fruttosio, emocromatosi e galattosemia
Fibrosi cistica
Attacco acuto di asma
Difetto interventricolare (div)
Endocarditi infettive
Sindrome di kawasaki o sindrome muco-cutanea dei linfonodi.
Anemie megaloblastiche
Sindromi talassemiche
Trombocitopenia amegacariocitica
Retinoblastoma
Linfomi non hodgkin o lnh
Glomerulonefrite membranoproliferativa
Trattamento della pielonefrite
Bassa statura: eziologia
Disordini dello sviluppo sessuale (in passato detti stati intersessuali)
Tiroidite di hashimoto
Mody - maturity onset diabetes of the young
Sindrome di down
Herpes simplex


Condividi con i tuoi amici:
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   40


©astratto.info 2017
invia messaggio

    Pagina principale