Risposta immunitaria



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OTTOBRE PARTE 1

IMMUNOLOGIA 2


Ci da un pdf  non esaustivo per l’esame però.
RIPASSO-non sistemato

RISPOSTA IMMUNITARIA

La risposta immunitaria serve a difenderci principalmente dagli organismi invasori.

2 fasi:


  • Innata -> infiammazione; non serve solo a rispondere solo contro infezioni, ma anche per agenti chimici e fisici. Poi attiva un processo di riparazione.

  • Adattativa  specifica dei linfociti.

Nella slide vediamo una spina: porta batteri all’interno dei tessuti  cosi superano la difesa di barriera; questi batteri nei tessuti proliferano, troveranno ph,temperatura, nutrizione adeguati.

Si attivano le prime difese: sono i macrofagi, sono nei tessuti  hanno recettori che sentono molecole presenti sulla superficie della flora microbica.

Questi macrofagi dunque si attivano,aumentano motilità e capacità difensive [=fagocitosi con uccisione del materiale fagocitato].

Insieme ai macrofagi, altre cellule nei tessuti : quali mastociti rilasciano fattori che attivano infiammazione e innescano immunità adattativa.

Le citochine pro-infiammatorie attivano macrofagi che non hanno toccato direttamente i patogeni ;

agiscono anche nelle venule postcapillari che diventano adesive e reclutano le cellule infiammatorie della nostra riserva difensiva presente nel sangue [soprattutto granulociti neutrofili ed eosinofili  sono fagociti, restano in circolo 1-2 gg; se non reclutati sono uccisi dalla milza; sono riprodotti dal midollo osseo].

I granulociti agiscono in modo simile al macrofago: fagocitosi, uccisione del fattore microbico.


Una parte dei macrofagi, insieme alle cellule dendritiche [loro non fagocitano, ma pox captare antigene]  si portano negli organi linfonodi 2°: portano antigene che è stato processato, cosi viene riconosciuto dai linfociti T, e portano segnale di allarme [avvisano che c’è agente infettivo] questo attiva linfocita: questo prolifera e differenzia per agire contro l’invasore.

Linfociti si espandono nel linfonodo [che infatti si ingrossa; se infatti è palpabile significa che sta lavorando]

i linfTcit attivati lasciano il sangue e arrivano nel tessuto infiammato: stravasano e agiscono direttamente;

nella maggior parte dei casi i linfociti non agiscono direttamente, ma coordinano

 es i i linf B producono anticorpi e li rilasciano nel sangue [non si dirigono direttamente nel tessuto infiammato].
Slide imm specigica e adattatiba
Table 2-6 citochine prodotte dai macrofagi, dell’infiammazione acuta:

agiscono localmente,

ma anche funzione endocrina [=azione sistemica]  es proteine di fase acuta.
Le opsonine sono prodotte soprattutto dal fegato  es proteina C reattiva.

Alcuni recettori sui macrofagi  non riconosocno il batterio ma l’opsonina.


Neutrofilo, supporta l’attività macrofagica;

eosinfoilo fagocita ma ha anche granuli specifici  sopr contro parassiti.

Basofili  no fagocitosi, ma supportano i mastociti: cioè sostuiscono i mastociti nel momento in cui questi sono carenti,infatti hanno granuli simili.
SPEGNIMENTO RISPOSTA INFIAMMATORIA

Spengono la fase difensa  e attivano quella riparativa:

la riparazione può avvenire con rigenerazione del parenchima  ma se questo è stato danneggiato troppo o ha bassa capacità riparativa: il parenchima viene sost da tessuto fibroso=una cicatrice [i miofibroblasti depongono collagene]: viene riparata la continuità ma non la funzionalità del tessuto.
Slide IMMUNITA’ SPECIFICA

SPECIFITA’: linfocita riconosce solo 1 epitopo.

Abbiamo 10 alla decima linfociti diversi = cioè con recettore diverso [B,T].
I linfociti possono riconoscere anche le cellule neoplastiche  queste infatti espongono molecole anomale; i linfociti riconoscono non solo una mutazione, ma anche una diversa espressione!
MEMORIA: imm specifica sconfigge il patogeno ancor prima che mi venga la malattia, perché agisce in qualche gg,perché ormai conosce già l’antigene.
Arriva un patogeno nel organo linfatico 2°: tanti recettori diversi tentano di riconoscerlo  chi lo riconosce, si espande [tutti con lo stesso recettore]: questi linfociti inoltre cominciano a produrre proteine difensive per eliminare il patogeno.

Una volta che la battaglia è vinta,ci restano i linfociti di memoria: sono + efficaci perché sono di più, ma anche perché si sono evoluti per riconoscere l’antigene meglio rispetto al linfocita vergine [questa maturazione la vedremo: è diversa per i linfociti B e T].


Quando linfocita B riconosce antigene: espande e diventa plasmacellula  ora ig è prodotta solubile.

Le plasmacellule, rilasciano ig nel sangue , e poi si dirigono verso il midollo osseo [e non verso il tessuto infiammato].

Quindi alcune diventano plasmacellule,altre cellule memoria.

Una parte di plasmacellule sopravvivono anche per anni [non muoiono dopo aver agito]servono a mantenere un pool di cellule pronte a produrre ig; si trovano in queste nicchie presenti nel midollo osseo.


Le ig riconoscono l’antigene cosi com’è, avviene un riconoscimento diretto.

I linfociti T invece non riconoscono l’antigene in modo nativoTCR riconosce solo peptidi presentati da MHC; i possibili anitgeni sono proteine le eccezioni sono i linfociit gamma-delta che riconoscno proteine microbiche in forma nativa; poi ci sono i ..min 42.


I linfociti T helper ->hanno CD4: riconoscono MHC-2

Linfociti T cit  hanno CD8: riconoscono MHC-1


Tutti le ig hanno 2 catene pesanti e 2 leggere.

Cstene pesanti  hanno 3 o 4 domini costanti [dipende dal tipo di Ig]

Le leggere solo 1 costante.
IGM e IGG sono le prime prodotte; in particolare IGM però,perché IGG agisce più da recettore di membrana.

Poi grazie allo switch isotipici si producono anche le altre classi di ig.


Parte variabile: forma il sito di legame per antigene è cost da cooperazione di dominizio variabile di catena leggera+pesante.

Le diverse classi di Ig hanno funzioni diverse.


Mentre tutte le ig di membrana sono MONOMERICHE.

Le ig solubili invece cambiano: IGA[da monomerica a tetramerica] e IGM[è sempre pentamero  può fare 10 legami di epitopi] formano complessi multimerici.

L’assemblaggio di questi complessi avviene all’interno della plasmacellula per questo questi aggregrati sono formati dallo stesso tipo di ig.
Possiamo avere 5 ig prodotti da 5 linfociti diversi, che riconoscono diversi epitopi sullo stesso antigene.

Epitopo sequenziale si trovano in sequenza nella macromolecola.

Conformazioni  dipendono invece dalla struttura 2,3,4 della macromolecola [es epitopo rosso deriva dalla giustapposizione di sequenze che sono lontane nella sequenza di aa, ma sono portate vicine tramite il ripiegamento della catena; se denaturo una macromolecola, perdo gli epitopi conformazionali!].
Funzione del ig? Esame

Ig lega antigene  per innescare meccanismi che permettono eliminazione del antigene.

Ig da solo può fare solo neutralizzazione!  è l’inibizione funzionale del antigene: ig si lega sul virus.

Oppure ig può marcare il bersaglio  cosi cellule dell’infiammazione lo riconoscono meglio: es opsonizzazione; in questo caso ig agisce per aiutare una funzione cellulare.

I recettori che legono le ig legate al bersgalio  sono i recettori per Fc![FCR] : perché legano la FC del ig.

Le IGG hanno la catena gamma come FC, quindi in recettori sono chiamati FCGAMMAR.


Per Igg:

  • 1sui macrofagi

  • 3sulle NK. Le nk non sono fagociti! Ma rilasciano sul bersaglio dei fattori.

  • 2sui linfociti B: cosi linfB endocitano anticorpi IGG[legati a antigene] anche se non sono prodotti dal linfociti B stesso.

IGE del mastocita: questa affinitò fa si che il mastocita leghi comunque IGE,anche senza antigene; quando ige lega antigene,determina degranulazione del mastocita.


Esisotno 2 tipi di IGE-R  sono le 3 componenti della risposta antiparassitaria.
Le ig aiutano anche il complemento: quando igg o igm si fissano su antigene - è riconsciuto da complemento: questo attiva complmeneto: abbiamo scissione proteolitica [alcune componenteti del complementi si fissano su batterio e lo forano, altre fungono da osponine, altre rimangono solubili=le anafilotossine  sono agenti infiammatori agendo soprattutto su neutrofili e mastociti].
Slide riarriangiamento del locus genico
Le celule di tutti i tessuti hanno i geni per le ig in forma inutilizzabile  perché questi geni mancano del esone che cod per il dominio variabile: al suo posto hanno frammenti di dna che devono essere assmeblati  solo dopo che questo avviene, i linfociti potranno ricostruire catena pesante e leggera efficienti da poter essere montati.

Questo processo di taglia e cuci avviene durante la maturazione del linfocita,cioè nel midollo osseo.


Per le catene pesanti  ci sono 3 frammenti disponibili: si chiamano frammenti V,D,J: VDJ formato cost per la ctena varibaile  è un processo irrieversibile: è una mutazione[delezioni] che viene ereditata dalle figlie.
Per le catene leggere: qui il processo è più facile perché ci sono solo 2 frammenti.
Questo genero sequenze diverse che det l’antigene che io lego; quella di prima è una variabilità combinatoria e produce solo la metà della varibailità dei linfociti.

Linfociit che hanno lo stesso vdj,pox riconoscere antigeni diversi perché il 50% della variabilità dipende da COME lego queste VDJ: perché sono legate attraverso l’interposizione di sequenze aggiuntive [basi p e n] generate casualmente,e queste basi cod per le regioni ipervaribaili =DETTE CDRsono quelle che legano l’antigene.


Slide con cellule B

Siamo nel midollo osseo: il linfocita B deve riarriangiare i geni per le Ig.

proB sta facendo DJ; finita la pesante ed è produttivo diventa pre-B: questo mette la pesante con un surrogato della leggera  la messa nella m di questo pre-recettore dice al linfocita B di smettere di riarriangiare la pesante e di cominiare con la leggera.
Per le leggere: ha 2 geni [lambda o K] 4 alleli.
Ogni cellula può riarriangiare in maniera porduttiva solo 1 allele sia per la cat pesante sia per la leggera

xk ogni linfocita deve riconoscere solo 1 epitopo.

Il linfocita che ha messo ig in m  si dice immaturo: deve completare la maturazione = cioè controllare che non sia una cellula pericolosa! Perché linfocita non sa cosa riconosce, il riarrangiamento avviene in maniera casuale,potrebbe riconoscere self; siamo sempre nel midollo osseo,linf immaturo cerca se nel midollo osseo riconosce self, e se lo riconoscere muore per apoptosi = selezione negativa

chi la passa ,matura in linf B maturo vergine: passa nel sangue e circola negli organi linf 2° in cerca dell’antigene [I LINF NON STANNO FERMI NEGLI ORGANI LINF 2°!].

LINFOCITA IGM esprime solo IGM; quando è maturo vergine esprime IGM E IGD [non si sa bene la funzione del IGD] sono uguali ma subiscono splicing alternativo: cioè produce mrna lungo che contiene sia Cmiu che Cdelta, poi con lo splicing alternativo si decide se tenere Cmiu o C delta, in m li ha entrambi [ma non può fare un mrna lungo che comprenda anche le altre C! infatti quando matura, fa un altro riarrangiamento sul dna, non splicing alternativo! = fa switch isotipic,grazie a linfocita T helper.


  • Scelta tra igm e igd si fa con splicing alternativo.

  • Switch isotipico per altre classi  si agisce invece sul DNA!=riarriangiamento.

4 OTTOBRE PARTE 2

Conclude il riassunte  esistono 2 tipi di T:


  • Helper  CD8: producono citochine differenti  che agisocno su bersgali diversi.

  • Tcit  hanno come bersgalo cellule infettate e tumorali: si legano e rilasciano sostanze pro-apoptotiche che inducono morte dle bersaglio.

I T per riconoscere hanno bisogno che antigene venga processato:



  • Via endocitica  il materiale endocitato viene spezzato: l’endosoma si fonde con vescicola contenente MHC.

  • Via citosolica cioè già presenti sul citosol: sarà un antigene virale o tumorale. La degradazione qui avviene col proteasoma: portate nel RE dove trovano le mHC vuote cosi vengon rimepite e vanno in m: cosi la cellula infettata o tumorale mostra al linfTcit la sua situazione.

Le MHC1 sono formare da 2 catene alfa,che si appoggia su b2-microglobulina: serve a fissare sulla cellula.




  • Tutte le cellule nucleate tranne i gr esprimono MCH-1 [quindi i gr no]: quindi se faccio trapianto di gr non devo controllare le MHC, devo guardare solo i gruppi sanguigni; per le altre cellule invece lo devo guardare.

  • MHC-2 espresso solo dalle APC professioniste: cioè lo fanno per mestiete,presentano i linf Tquiescenti per attivare la rispi mm.

Le MHC del uomo si chiamano HLA.

MHC vale per tutte le specie; HLA poi si riferisce al uomo.

HA 3 di classe 1[B C A], 3 di classe 2 [DP DQ DR] le chiede.

Questi geni si torvano tutti sul cromosoma 6 vicini; è il sistema più polimorfico che abbiamo  mà e pà ci trasmettono alleli diversi: ci trasmettono un blocco,perché i geni sono vicini,quindi è difficile che venga spezzato da crossing over.

Se è APC professinis min 12


Le MHC1 slle celule normali servono ad essere riconosciute dai linfTcit.
MCH ha un solco per antigene più stretto; MHC più ampiopuò accogliere un peptide più grosso dunque [può protrudere dalle 2 parti].
TCR

È formato da 2 catene.

Quelli più conosicuti sono quelli fomrati da catena alfa + beta  i linfociti T helper classici son questi.

I linf gamma delta hanno catena gamma+delta.

Le catene hanno 2 domini: variabile e costante.

Alfa non può legarsi a una gamma o delta  va solo con beta.

Le catene sono legate da ponti disolfuro; il sito di legame per antigene è il classico: 2 domini,uno della leggera e l’altro pesante.

TC3 è associato a CD3 di diversi tipi che servono a trasdurre il segnale.

Cd4 e cd8  sono corecettori: riconscono le MHC; cd4 lega mhc2 [è dei t helper],cd8 lega mhc1 [è dei tcit].

Cd4 1 catena,cd8 2 catene.


TC2 ha anche lui: 10 alla decima gamma delta, e 10 alla decima alfa-beta.

avviene un riarrangiamento genico simile a quello dei geni delle Ig.

Anche qui si usano artemis ecc  quindi se abbiamo mutazioni in questi enzimi [si chiama immunodeficienze gravi combinate] roviniamo sia ig che tcr.

Riarriangia prima vdj; poi dj.

È più difficile riarringiare le catene beta e la delta [sono le 2° del nome].
Il gene è più mischiato.

Il linf T che sta maturando si chiama timocita.

Il locus genico della catena alfa  ha al suo interno il locus genico della catena delta:quindi se produco alfa,elimino delta  quinid se riarriango alfa, per delta [sono quelli cerchiati ].
Slide sinaptosoma

Tcr riconosce peptide dentro mHC.

Il contatto tra thcell e apc coinvolge molte molecole: permette di captare anche le caratteristiche della apc.

Il primo segnale è quello del CD3 del riconosce MHC; poi CD4 amplifica il segnale del TCR agengo con una tirosina chinasi; CD8 fa come CD4.


Tutti i linf T hanno CD28: riconosce la B7 presente sulle apc professioniste ATTIVATE = cioè si trovano in un contesto infiammatorio  se c’è infiammazione,mette in m il B7: serve a dire al linfT che c’è infiamma; il linft T si attiva solo se vede antigene ma è indispensabile anche il B7![=è il segnale di infiammazione]. Anzi il T,se sente antigene, ma non sente il B7  decide di andare in apoptosi! [perché sente antigene ma non il segnale di infiammazione].

La discriminante per cui un linf si attiva o no: oltre al antigene non-self è soprattutto il segnale di infiammazione! Se non è associato a B7, non lo associa ad un danno! Quindi non attiva una rispi mmm  infatti non può esserci una rispi mm senza infiammazione : infatti nei vaccini abbiamo  antigene mischiato ad un adiuvante[che innesca l’infiammazione].

Quindi non ci sono mai solo interazioni adesive: ma le molecole di adesione mediano sempre segnali nella cellula  questo tipo di interazione si chiama SINAPSI IMMUNOLOGICA: le 2 celluel si legano usando tante molecole che permettono di far si che si scambino delle info.
Slide differenziazione timica
I ifn che decidono di diventare T raggiungono la corticale timica.

Nel timo troviamo: timociti e cellule epiteliali timiche [servono alla maturazione del timocita,si torvano SOLO nel timo,hanno sia MHC1 che MCH2. Grazie al suo fattore di trascrizione AIRE  può esprimere molte proteine self. Es se linfocita T è reattivo contro insulina  mi causa diabete di tipo 1].

Il timocita deve prima di tutto riarriangiare i geni del TCR  o prima beta e poi alfa, o prima delta e poi gamma.

Qst timocita non sa ancora se lega MHC1[cioè cit] o MCH2[cioè helper] quindi mette in m sia CD4 che CD8.

Il timocita doppio pos  col TCR tasta la epiteliale timica per vedere se lega MHC1 o MHC2.

Le Mhc sono polimorfiche [diversità allelica] proprio nella sede di legame con antigene e di interazione col TCR; quindi ognuno di noi ha MHC che interagiscono con TCR diversi; gli anticorpi possono essere donati, ma i linfT funzionano solo con le mie MHC [metà dei miei linf funzionano con la mHC di mamma, e l’altra metà con la mch di papà].


SLIDE ATTIVAZIONE DEI LINC NEGLI ORGANI LINF 2°

Il + abbondante è il MALT.

Nel linfonodo c’è solo tessuto linfatico 2°.
T attiva B; B aiuta attivazione del T  avviene nei follicoli.

Nel centro germinativo  ci sono i B che stanno diffeenziando: plasmacellula e cellule memoria; cosa avviene nela maturazione?

Avviene lo switch : grazie a CD4ligango sul Y helper che lega CD40 sul B: gli dice fai switch; ma quale? Il T butta citochine sul B per dirgli quale Ig fare.

Avviene anche la maturazione di affinità: il macchinario che fa switch , è lo stesso nella mat di affinità  si usano gli enzimi UG[produce uracile nel DNA; nel DNA non deve esserci uracile,quindi intervengono enzimi di riparo che sost uracile con un nucleotide a caso quindi inseriscono una mutazione;

queste mutazioni avvengono per poter modificare i recettori per Ig; si chiama ipermutazione somatica.

Il linf B nativo riconosce antigene, ma casualmente, cioè non è costruito per quel antigene, infatti le ig riconoscono qualunque antigene; e non è detto che questo nuovo ig sia il migliore in assoluto. Quindi il linf vergine si attiva ,entra nel centro germinativo e diventa centroblastoquesto attiva UNG e AID che inseriscono queste mutazioni puntiformi: sono impo soprattutto quelle nelle regioni ipervariabili delle catene pesanti e leggere. I centroblasti proliferano,ma sono tutti diversi un dall’altro perché hanno inserito mutazioni puntiformi diversi: ognuno esprime dunque un nuovo ig,diverso per 2-3 aa; sono dei centrociti=più piccoli provano il loro nuovo ig su antigene che si trova su cellule follicolari dendritiche (sono diverse dalle dendritiche che attivano i T! hanno antigeen in forma nativa infatti,appiccicato sulla superficie. Questi centrociti prova il proprio nuovo Ig e se il centrocita riconosce bene questo antigene, i l centrocito riceve segnale di proliferazone; se invece il riconscimento peggiora, non è indotto a proliferare ma è indfotto a apoptosi. Questi B modificati che sono sopravissuti diventano cellule di memoria.] e AID.

Quindi il B memoria è diverso da B vergine,perché ha migliorato il suo Ig infatti ci diceva che nelal rispi mm 2° il riconoscimento è migliore.
Queste sono mutazioni casuali: quindi possono migliorare o peggiorare il riconoscimento del antigene.

Chi controlla? Il linf T li intorno,che induce apoptosi nelle autoreattive. Lasciano uscire dal centro germinativo solo i B memoria non autoreattivi.


Per lo switch: le citchine es dicono fai ig1si fanno dei tagli, quindi VDJ si unisce a gamma1; i geni in mezzo sono persi; il processo dunque è irreversibile per i pezzi persi, perché ho perso queli precedenti, ma posso procedere a produrre le altre C che si trovano a valle.

Ha finito il ripasso, iniziamo il nuovo programma.

LE CITOCHINE
Parliamo di citochine: perché la risposta B dipende dalle citochine prodotte dai TH.

Cosa sono le citochine? Sono PROTEINE con una funzione regolatoria; hanno dimensioni piccole [10 kd circa]

 sono principalmente prodotte e liberate nel microambiente per REGOLARE le cellule presenti in questo ambiente;

hanno funzione

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